Gaziantep’in bilinen târihi, M.Ö. 4000 bin senesine dayanır. Toprakları Eski Bâbil Devletine âitti. Anadolu’da ilk siyâsî birliği kuran Hititler, bu toprakları ele geçirdiler. Hititlerin son devirlerindeki Hitit Kargamış Krallığı bu bölgede kuruldu. Hurriler ve Mısır firavunları zaman zaman bu bölgeyi ele geçirdiler. Daha sonra Asurlar ve onun yerine geçen Yeni Bâbil ve bunu ortadan kaldıran Medlerin istilâsına uğradı. M.Ö. 4. asır sonlarında Anadolu ve İran’ı istilâ eden İskender, bu toprakları Makedonya Krallığına kattı. İskender’in ölümü üzerine buralar Selevkosların payına düştü.

M.Ö. birinci asırda Romalıların eline geçti. M.S. 395’te Roma ikiye bölününce, Doğu Roma (Bizans)nın payına düştü. Bizanslılarla Sâsânîler arasında bu bölge için zaman zaman savaşlar oldu.Türklerin “Antep”, Arapların “Ayntab” dedikleri şehir, ortaçağda küçük bir kasabaydı. Buraya 10 km uzaklıkta bulunan Türklerin “Dülük” ve Arapların “Delûk” dedikleri şehir “Delichenus” (Doliche), o bölgenin mühim bir yerleşim merkeziydi. Bu bölge hazret-i Ömer zamânında Iyâz ibni Ganem rahmetullahi aleyh başkomutanlığındaki İslâm ordusu tarafından fethedildi. Bir ara Bizanslılar bu bölgeyi ele geçirmişlerse de Abbâsî Devleti zamânında Hârûn Reşîd tarafından tekrar geri alındı.

Onuncu asırda bu bölgede Araplarla Bizaslılar arasında şiddetli çarpışmalar cereyân etti. Fakat bu bölge yine Müslümanların elinde kaldı. Selçuklu Türkleri bu bölgeye 1071 Malazgirt Zaferinden az önce Afşin Bey kumandasındaki orduları ile hâkim oldular. Fakat bir müddet sonra ellerinden çıktı. 1084’te Anadolu’da Türk Selçuklu Devletinin kurucusu Kutalmışoğlu Sultan Süleymân Şah yeniden bu bölgeyi fethetti. Bölge Sûriye Selçuklularından Alparslan’ın küçük oğlu Tutuş’un emrinde kaldı. 1098’de Birinci Haçlı Seferinde bu bölgeyi işgâl eden Haçlılar, Delûk ve civârını Urfa Kontluğuna, sonra da Maraş Senyörlüğüne bağladılar. Türk ordusu, 1150 senesinde Delûk önlerinde, Kudüs Kralı Baudoin’in kumandasındaki Haçlı ordusunu yok etti. Kral Baudoin, Delûk Kalesine sığındı. Türk Atabeyi Nûreddîn Zengî, kralın Kudüs’e gitmesine müsâade etti. Delûk ve civârını Nûreddîn Zengî fethetti. On ikinci asır sonlarında bu bölge Eyyûbî Devletine geçti. Bu devirde, Ayntâb (Antep) câmi ve saraylarla süslendi. 1270’te Moğolların eline geçmişse de, 1273’te Mısır-Suriye Türk Memlûk Sultânı Baybars geri aldı. 1400’de Timur Hanın eline geçen bölgeye bilâhare Karakoyunlu Hükümdârı Kara Yûsuf hâkim oldu. Karakoyunlulardan Dulkadirlilere, 1515’te Osmanlılara, bilâhare Memlûklere geçen bu bölge, 1516’da kesin olarak Osmanlı Devletinin topraklarına katıldı. 1839’da bir ara Kavalalı İbrâhim Paşanın elinde kalmıştır. Bunun dışında 1516-1919 arasında hiçbir işgâle mâruz kalmamıştır.

Osmanlı devrinde mühim bir kültür ve sanâyi merkezi oldu. Dericilik, yaycılık, boyacılık, yağcılık, dokumacılık ve sabunculuk çok gelişti. On dokuzuncu asrın sonunda, şehirde 70 boyahâne ve 3815 pamuklu tezgâh ve bunlarda çalışan 4000 kadar işçi bulunuyordu. Halı, kilim, alaca ve döşeme kumaşları meşhurdur. 1084’ten bu yana Antep’te Türk nüfûsu devamlı çoğunlukta oldu. Arap ve diğer etnik gruplar azınlıkta kaldılar. Birinci Dünyâ Harbi sonrası 15 Ocak 1919’da İngilizlerin işgâline uğradı. 9 ay 21 gün sonra İngilizler yerlerini 5 Kasım 1919’da Fransızlara devrettiler. Fransızlar dışardan getirdikleri silâhlı Ermeni çeteleriyle, o bölgede çok zulüm yaptılar. Antep halkı, Fransız ve Ermenilere karşı Nisan 1920’den 7 Şubat 1921’e kadar 10 ay 6 gün kahramanca mücâdele etti. Fransızlar Antep’ten geri çekildiler. Türkiye Büyük Millet Meclisi 1921 târihli ve 93 sayılı kânunla şehrin adını “Gâziayntâb” olarak değiştirdi. 1928’de ise bu isim “Gaziantep” şeklini aldı. “Ayn” kaynak pınar veya göz, “tâb” şehir mânâsındadır.

Osmanlılar devrinde Ayntâb, Dulkadir (Maraş) beylerbeyliğinin (eyâletinin) 5 sancağından (vilâyetinden) birine merkez olmuştu. Kilis ise Halep beylerbeyliğine bağlı 10 sancaktan birini teşkil etmiştir. Tanzimâttan sonra Halep eyâletinin 14 kazâlı merkez sancağına bağlı kazâlar arasında Ayntâb ve Kilis de vardır. Nizip ise aynı vilâyet içinde bulunan Urfa sancağının 5 kazâsından birisiydi. 1913’te Antep müstakil sancak oldu. Cumhûriyet devrinde bütün sancaklara (mutasarrıflıklara) “vilâyet” (il) denince, Antep de vilâyet merkezi oldu.